Left 4 Dead é um jogo de tiro em primeira pessoa, baseado em ação cooperativa. O jogo se utiliza da Source Engine, a mesma lançada para o Counter Strike: Source, a qual possibilita melhor flexibilidade de movimentos, expressão facial, sincronização de voz com movimentos labiais, além de um avançado sistema de física.
Numa época não muito distante da atual, um vírus misterioso se espalha rapidamente entre os humanos, transformando-os em zumbis psicóticos com sede de sangue. Mas quatro pessoas sobreviveram à epidemia e parecem ser imunes ao vírus.  Juntos, eles tentarão escapar dos violentos infectados (como são chamados os mortos-vivos) passando por quatro campanhas, que incluem áreas urbanas e rurais, cada uma contendo cinco mapas.
São permitidos até oito jogadores, que podem entrar e sair a qualquer momento do jogo, sem que o mapa tenha que ser reiniciado, pois a inteligência artificial toma imediatamente o lugar de um jogador ausente. Pode-se escolher ser um dos quatro sobreviventes, dentre os quais há o Bill, um veterano de guerra, o Loius, um especialista em consertos de eletrônicos, a Zoey, uma adolescente de família abastada, e o Francis, um grandalhão sempre disposto a ajudar.
Mas o jogador também pode entrar para o time dos zumbis, escolhendo ser um obeso Boomer, que vomita nos não-infectados, cegando-os; o Hunter, que pode escalar paredes e pular do alto de edifícios; o Smoker, que pode estrangular os oponentes com sua língua enorme; ou o Tank, um zumbi que pode jogar carros e blocos de concreto em cima dos humanos.
Cada um dos personagens jogáveis, tanto os humanos, quanto os infectados, tem pontos fortes e fracos, que devem ser explorados e compensados pela ação em equipe. O jogo oferece configurações únicas que ajudam a manter uma jogabilidade cooperativa.
Left 4 Dead pode agradar aos fãs de tiro e ficção científica, por trazer um dos melhores sistemas de física para um jogo de muita ação e elementos sobrenaturais, no qual muito sangue precisa ser derramado para se garantir a própria sobrevivência.